近期在《Cell Metabolism》上发表了一项名为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”的研究。该研究发现，胃癌中巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径相互作用，动态调控了CD8+ T细胞的细胞毒性，从而影响了肿瘤微环境。特别值得注意的是，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制了成纤维细胞中NNMT的表达，恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并显著提升了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点：

① 提出“代谢博弈”机制：通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活，揭示了胃癌肿瘤微环境（TME）中独特的“代谢博弈”机制，该机制可操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。

② NAMPT和NNMT的双重角色：研究发现NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并恢复T细胞功能，而NNMT则在成纤维细胞中表现出免疫抑制效应。

③ 细胞间代谢交流机制：巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EV干扰成纤维细胞中的NAM代谢，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，从而实现细胞间的代谢交流。

④ NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出NAM/MNAM比率可作为实时反映代谢交流的代谢标志物，特别是在免疫检查点阻断（ICB）反应中的潜在应用价值。

⑤ 工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的应用：研究通过动物实验展示了体外修饰的巨噬细胞来源的EV在抑制肿瘤生长和推动有利的抗肿瘤代谢状态方面的成功应用。

⑥ 代谢失衡与免疫抑制：研究发现，在未响应治疗的患者中，NNMT+成纤维细胞的比例增加，导致了代谢失衡及免疫抑制的TME。

⑦ 未来治疗潜力：提出基于代谢的组合疗法，如与抗PD-1疗法联合使用含NAMPT的EV，有望显著改善胃癌的治疗效果。

研究结果：

01 烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义：分析亚洲癌症研究小组（ACRG）队列等数据显示，烟酰胺（NAM）和1-甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中的意义相对。研究发现NAM与较好的预后相关，而MNAM则与较差预后相关。这一发现进一步验证了NAM代谢物在免疫检查点阻断（ICB）反应中的临床意义。

02 巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的烟酰胺代谢：研究表明，作为共享底物，NAM通过NAMN-甲基转移酶（NNMT）和NAM磷酸核糖基转移酶（NAMPT）参与不同的代谢通路。电生理分析表明，巨噬细胞和成纤维细胞中NAMPT和NNMT的表达与ICB疗效密切相关。

03 巨噬细胞来源的含NAMPT的细胞外囊泡（EVs）介导与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的烟酰胺代谢串扰：研究发现，巨噬细胞中NAMPT的激活促进了M1极化并抑制了M2相应，而巨噬细胞的EVs则通过干扰CAF中的NAM代谢来介导这一过程。这一发现为临床应用提供了新的思路。

04 巨噬细胞和CAFs之间的烟酰胺代谢串扰调节CD8+ T细胞的细胞毒性：研究表明，巨噬细胞与CAFs之间的相互作用通过改变NAM和MNAM比率，显著影响CD8+ T细胞的功能。这一机制为调控肿瘤免疫反应提供了新的见解。

05 含NAMPT的EVs通过SIRT1依赖的NICD去乙酰化抑制CAF中的NNMT表达：研究发现，名为RBP-J的转录因子能够直接结合NNMT启动子区域，并激活其转录。含NAMPT的EVs通过激活SIRT1，在调控NNMT表达方面发挥重要作用。

06 含NAMPT的EVs重塑肿瘤免疫微环境（TIME）并增强胃癌的抗PD-1反应：在体内实验中，含NAMPT的EVs与抗PD-1联合使用，显著抑制了肿瘤生长，增强了T细胞的浸润和活性，降低了肿瘤中NNMT水平，提高了NAM/MNAM比值，恢复了胃癌对抗PD-1治疗的敏感性。

总之，该研究为胃癌的代谢调控及免疫治疗提供了新的视角，尤其是通过尊龙凯时的技术平台，未来可望进一步推动个性化治疗方案的发展，提升临床疗效。